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二羧酸的催化剂控制的位置选择性亚甲基C–H内酯化

 实现脂肪族羧酸的位置选择性亚甲基C–H活化是有机合成中的一个长期挑战。尽管通过铂和钯催化已经实现了脂肪族羧酸的定向C-H活化,但是用于亚甲基C-H键活化的催化剂的开发还处于初期阶段,并且用于区分多个相邻亚甲基单元的相似C-H键的方法是一个持久的挑战。配体开发的最新突破为钯催化的、羧酸导向的β-亚甲基C–H键活化提供了一线希望。然而,迄今为止,没有使用这种方法的其他C-杂原子键形成反应或γ-亚甲基C-H键的活化反应。尽管存在使用高价亲电FeMn催化剂对游离羧酸的亚甲基C–H键进行官能化的替代策略,但这些方法对次甲基和亚甲基C–H键的区分有限。因此,相邻亚甲基单元之间的高度亚甲基选择性、催化剂控制的位置选择性C–H官能化的挑战仍然没有解决。

作者着眼于通过内酯化开发二羧酸的位置选择性分子内C-O键形成反应。据估计,自然界中存在超过3000γ-内酯,在亚甲基碳上形成内酯在天然产物中很常见,如银杏内酯B、白果内酯等(图1A)。开发所需内酯化反应的主要挑战是通过催化剂设计实现β-γ亚甲基C–H键的可调位点选择性活化。另一个挑战是实现不对称二羧酸的区域控制,从而排除区域异构体产物混合物的非选择性生成(1B)


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  作者报道了两种不同的使用喹啉吡啶酮配体的二羧酸的位置选择性β-γ-C–H活化的催化剂,导致了从各种二羧酸合成γ-δ-内酯的三种内酯化模式(1C)。对称二羧酸如己二酸和庚二酸可以用这种方法转化成不对称内酯酸。不对称二羧酸通常提供内酯酸,其中分子的更多取代部分优先内酯化。作者还发现,使用廉价和丰富的MnO2作为氧化剂与内酯化反应相容,证明了使用无银条件用于亚甲基C–H键的钯催化的羧酸导向内酯化的可能性。这种方法的实用性在两个全合成中得到了证明,即从二羧酸中合成天然产物pedicellosine和myrotheciumone A。

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  作者选择己二酸1为底物筛选了一系列吡啶-吡啶酮型配体,结果显示L1可引发1的内酯化,以65%的产率得到γ-内酯1a(图2A)。从己二酸1形成γ-内酯1a有两种可能的机理:1是通过γ-碳氢键活化的γ-内酯化;2是通过β-碳氢键活化的γ-内酯化。为了区分这两种可能性,作者使用庚二酸2进行了对照实验,以25%的分离产率得到δ-内酯2a(图2B),这表明用配体L1进行羧酸定向的β-碳氢键活化的可能性更大,然后用另一端的羧酸进行δ-内酯化。δ-内酯化的另一种可能性是通过δ-碳氢键活化途径,这是不可能的,因为己二酸单甲酯对γ-内酯化没有反应性。当使用(E)--2-烯二酸5在γ-内酯化条件下进行反应时,观察到γ-内酯1aNMR产率(24%)显著降低。这些结果表明一个羧基负责定向β-碳氢键活化,另一个羧基负责γ-内酯化,这种内酯化过程不太可能仅通过脱氢/分子内内酯化序列发生。


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  之后作者拓展了二羧酸的底物范围。如图2A所示,己二酸1a、α-单取代底物、α-双取代底物(12a13a)以及α-位带有螺环结构的底物(16a-21a)都能兼容,以中等至较好的产率得到所需产物,但是α-位带有NPhth取代基的底物(11)只得到25%的苄酯,这主要是由于起始原料未完全转化。而β-位带有取代基的底物(14a15a)则显示出高反应性和非对映选择性,其苄酯的分离产率分别为70%76%,并且有利于trans-异构体(d.r. > 20:1)。此外,该方法还能构建稠合内酯结构。另一方面,脂肪族体系(2a26a-31a)通过β-C-H键活化进行的δ-内酯化反应仍具有挑战性(图2B),需要在β-位进行取代才能将分离产率提高(29a-31a)。相比之下,该反应能以良好的产率合成苯并稠合内酯(32a-42a44a)、萘并稠合内酯(43a)以及噻吩稠合内酯(45a),同时还能耐受多种取代基,例如:甲氧基(34a35a)、氨基(36a)、烷基(37a-39a42a)、卤素(40a41a)和三氟甲基(44a)。

  接下来,作者想知道庚二酸2γ-亚甲基C–H键是否也可以被活化。为此,作者进一步研究了其它类型的喹啉-吡啶酮配体,发现配体L2能以62%的分离产率得到所需的γ-内酯2b,特别是庚二酸2还能以1.0 g规模进行反应,分离产率为63%。如图3A所示,α-单取代底物、α-双取代底物以及α-位环丁基取代的底物都能转化,以中等至优异的产率得到所需产物

未完待续:


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